Quelles sont les causes du syndrome des jambes sans repos

La théorie de travail la plus solide est que le syndrome des jambes sans repos provient d'un déficit en fer dans des régions cérébrales spécifiques qui contrôlent le mouvement — et non du fer mesuré par une prise de sang standard. Ce déficit local est pensé perturber la signalisation dopaminergique, l'un des deux mécanismes centraux à l'origine des symptômes du SJSR.

Les études du liquide céphalo-rachidien et les autopsies confortent ce tableau : les personnes atteintes du SJSR présentent une signature protéique évoquant un déficit en fer dans les tissus cérébraux de contrôle du mouvement, même lorsque leur fer sanguin paraît normal. Mais les preuves ne sont pas uniformes — la plus grande étude d'IRM cérébrale réalisée à ce jour, ainsi qu'une méta-analyse formelle de la littérature IRM antérieure, n'ont trouvé aucune preuve groupée significative d'un fer cérébral plus bas dans le SJSR. C'est la réserve la plus importante à apporter à cette hypothèse, énoncée honnêtement plutôt que passée sous silence.

C'est aussi pourquoi un résultat de ferritine sanguine normal n'exclut pas une contribution du fer cérébral aux symptômes. Voir le mécanisme complet, du fer à la dopamine jusqu'à l'hyperéveil, sur Comment fonctionne le SJSR.

Ce que montrent les preuves

• CLa ferritine du liquide céphalo-rachidien est plus basse et la transferrine plus élevée dans le SJSR que chez des témoins appariés, malgré une ferritine sanguine normale — la preuve biochimique originelle d'un déficit en fer spécifique au cerveau. PMID 10762522
• CLes études d'autopsie de la substance noire, une région cérébrale de contrôle du mouvement, montrent une signature coordonnée des protéines du métabolisme du fer compatible avec une carence locale en fer. PMID 15136682
• ALa plus grande étude d'IRM cérébrale réalisée à ce jour (72 patients atteints du SJSR contre 72 témoins), ainsi qu'une méta-analyse formelle de la littérature IRM antérieure, n'ont trouvé aucune preuve groupée significative d'un fer cérébral plus bas dans le SJSR. PMID 35500370
• BDans un essai randomisé contrôlé contre placebo, le fer intraveineux a produit une amélioration des symptômes significativement supérieure au placebo, accompagnée d'augmentations du fer cérébral mesurables par IRM dans le groupe traité. PMID 37437492

Le syndrome des jambes sans repos est fortement d'origine génétique. Les études pangénomiques fondatrices de 2007 ont identifié MEIS1, BTBD9 et MAP2K5/SKOR1 comme gènes de risque, chacun augmentant le risque de plus de 50 %. Une méga-analyse de 2024 portant sur plus de 116 000 cas a étendu cette liste à 164 loci de risque, dont des gènes impliqués dans la signalisation glutamatergique.

L'un de ces gènes établit un lien direct avec l'histoire du fer : chaque variant de risque BTBD9 porté par une personne abaisse sa ferritine sérique moyenne d'environ 13 % — un pont plausible entre le risque héréditaire et l'hypothèse du fer cérébral exposée ci-dessus.

La génétique ne raconte pas toute l'histoire. Les variants génétiques communs connus n'expliquent que moins de 10 % de l'héritabilité totale du SJSR, alors même que MEIS1 est l'un des signaux génétiques les plus forts jamais trouvés pour une maladie courante — une part substantielle du risque héréditaire reste non identifiée (voir Ce que cela n'explique pas encore, ci-dessous).

Ce que montrent les preuves

• BL'étude d'association pangénomique allemande fondatrice de 2007 a identifié MEIS1, BTBD9 et MAP2K5/SKOR1 comme loci de risque du SJSR significatifs à l'échelle du génome. PMID 17637780
• AUne méga-méta-analyse de 2024 portant sur 116 647 cas a étendu le risque génétique confirmé à 164 loci, dont des gènes des récepteurs du glutamate. PMID 38839884
• BChaque allèle de risque BTBD9 était associé à une réduction moyenne de 13 % de la ferritine sérique. PMID 17634447
• DLes variants génétiques communs connus n'expliquent que moins de 10 % de l'héritabilité du SJSR — un problème persistant d'« héritabilité manquante ». PMID 31551905

Le SJSR est nettement plus fréquent chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique, en particulier sous dialyse, où sa prévalence atteint 15 à 30 % contre 5 à 10 % en population générale.

Traiter l'insuffisance rénale elle-même peut faire disparaître complètement le SJSR : dans une série de cas, les symptômes du SJSR ont disparu entièrement en 1 à 21 jours après une greffe rénale chez les 11 patients étudiés, et les symptômes réapparaissaient rapidement chaque fois que le rein greffé venait ensuite à défaillir.

Ce que montrent les preuves

• DUne revue systématique de la littérature sur la population dialysée a retrouvé une prévalence du SJSR associé à l'insuffisance rénale chronique de 15 à 30 %, soit deux à trois fois le taux en population générale. PMID 37008995
• CDans une série de 11 patients, le SJSR s'est résolu complètement en 1 à 21 jours après une greffe rénale et est réapparu rapidement chaque fois que le greffon a ensuite échoué. PMID 12360562

Le syndrome des jambes sans repos touche environ 1 grossesse sur 5, avec une fréquence qui augmente au fil des trimestres (environ 8 % au premier, 16 % au deuxième, 22 % au troisième) et retombe à environ 4 % peu après l'accouchement.

Pour le tableau complet sur les raisons pour lesquelles la grossesse déclenche ou aggrave le SJSR, ce qu'il est prudent d'essayer, et ce que disent les recommandations sur le fer et les médicaments pendant la grossesse, voir Le syndrome des jambes sans repos pendant la grossesse.

Ce que montrent les preuves

• AUne méta-analyse de 27 études (51 717 sujets) a retrouvé une prévalence groupée du SJSR de 21 % pendant la grossesse, augmentant par trimestre et retombant à 4 % en post-partum. PMID 29169861

Les lésions nerveuses des jambes (neuropathie périphérique) sont un autre facteur déclenchant reconnu. Dans une cohorte de clinique spécialisée, environ 30 % des patients atteints de polyneuropathie avaient aussi un SJSR — plus souvent lorsque la neuropathie touchait les petites fibres nerveuses ou avait une cause acquise d'origine immunitaire, plutôt que le type axonal à grosses fibres, plus courant.

Ce que montrent les preuves

• CLe SJSR est survenu chez environ 30 % d'une cohorte générale de clinique de polyneuropathie, plus souvent en cas de neuropathie à petites fibres ou acquise/dysimmunitaire qu'en cas de maladie axonale à grosses fibres. PMID 16685701

L'anémie ferriprive sans lien avec une insuffisance rénale ou une grossesse s'accompagne elle aussi d'un taux de SJSR étonnamment élevé. Dans une étude clinique, 41 % des femmes ayant reçu un diagnostic d'anémie ferriprive avaient aussi un SJSR — soit, selon les auteurs de l'étude, une augmentation de 8 à 10 fois par rapport aux estimations en population générale.

Ceci rejoint directement l'hypothèse du fer cérébral exposée ci-dessus : corriger le statut martial est l'une des mesures non médicamenteuses les mieux étayées et les plus ciblées sur le plan mécanistique, et c'est l'étape 1 du plan à long terme proposé sur ce site.

Ce que montrent les preuves

• C41,1 % des femmes atteintes d'anémie ferriprive sans lien avec une insuffisance rénale ou une grossesse répondaient aussi aux critères du SJSR, soit une augmentation de 8 à 10 fois par rapport aux estimations en population générale. PMID 29638100

Certains médicaments prescrits pour des raisons totalement sans rapport peuvent déclencher de nouveaux symptômes de SJSR ou aggraver des symptômes existants. Passer en revue l'ensemble des médicaments pris — pas seulement le traitement du SJSR lui-même — est souvent l'étape offrant le meilleur rapport bénéfice-risque, et elle n'est pas toujours envisagée.

Le signal le plus net concerne deux médicaments à activité de type antihistaminique : la mirtazapine (un antidépresseur) et la quétiapine (un antipsychotique). Ensemble, ils représentent la grande majorité des cas de SJSR d'origine médicamenteuse identifiés dans un large programme de pharmacovigilance, et la mirtazapine seule a provoqué ou aggravé un SJSR chez plus d'un quart des nouveaux traitements instaurés dans une étude prospective — contre aucun cas sous reboxétine, un antidépresseur chimiquement différent.

Tous les antidépresseurs ne présentent pas le même risque. Dans une très large analyse de pharmacovigilance, les ISRS étaient précisément la seule classe d'antidépresseurs non significativement liée au SJSR — une nuance réelle, utile à connaître avant de présumer que tout antidépresseur pose problème.

Le métoclopramide, un antiémétique qui bloque la dopamine, ainsi que les médicaments antiacides (inhibiteurs de la pompe à protons et anti-H2), sont tous deux associés de façon indépendante au SJSR.

Les antihistaminiques sédatifs de première génération (comme la diphenhydramine) sont largement présumés aggraver le SJSR par un mécanisme similaire, mais aucune étude contrôlée ou de cohorte dédiée de cette base de données probantes ne le confirme. C'est une question plausible, qu'il vaut la peine de soulever avec un prescripteur, mais pas un fait établi.

Le tableau complet des médicaments aggravants — y compris la mélatonine, et exactement quoi demander à un prescripteur pour chacun — se trouve sur Pourquoi le médicament cesse de fonctionner, puisque les mêmes classes de médicaments sont aussi liées à l'augmentation sous agoniste dopaminergique.

• Risque le plus élevé : mirtazapine et quétiapine.
• Plus nuancé : les ISRS spécifiquement n'étaient pas significativement liés au SJSR dans une large analyse.
• Également impliqués : métoclopramide, inhibiteurs de la pompe à protons et anti-H2.
• Suspectés mais non confirmés : antihistaminiques sédatifs de première génération.

Ce que montrent les preuves

• BLa mirtazapine a provoqué ou aggravé un SJSR chez 28 % des nouveaux traitements instaurés, contre 0 % sous reboxétine, dans une cohorte prospective multicentrique. PMID 18468624
• BDans un programme de pharmacovigilance portant sur 340 099 patients, la mirtazapine et la quétiapine réunies représentaient plus de 80 % de l'ensemble des cas de SJSR d'origine médicamenteuse. PMID 42251748
• CDans une analyse de pharmacovigilance portant sur plus de 14 millions de notifications, les ISRS étaient précisément la seule classe d'antidépresseurs non significativement liée au SJSR. PMID 32546134
• CLe SJSR était significativement plus fréquent chez les patients atteints de sclérodermie systémique prenant du métoclopramide que chez ceux n'en prenant pas. PMID 23456369
• BLes inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 étaient associés au SJSR dans deux cohortes nationales de donneurs de sang, indépendamment des réserves de fer mesurées. PMID 33119070

Le SJSR et la maladie de Parkinson sont des pathologies liées mais distinctes — avoir un SJSR ne signifie pas qu'une personne développera la maladie de Parkinson. La grande majorité des personnes atteintes du SJSR ne développeront jamais la maladie de Parkinson.

Cela dit, l'association est réelle et mesurable à l'échelle populationnelle. Dans une très large étude cas-témoins allemande portant sur plus de 138 000 cas de Parkinson, un diagnostic antérieur de SJSR était associé à une probabilité environ quatre fois plus élevée d'un diagnostic ultérieur de Parkinson — et l'association restait forte même lorsque le SJSR avait été diagnostiqué 5 à 10 ans plus tôt, suggérant que le SJSR peut être un signal précoce plutôt que seulement quelque chose qui apparaît après le développement du Parkinson.

Un tel odds ratio décrit une tendance à l'échelle populationnelle, pas une prévision individuelle. Cela ne signifie pas qu'une personne atteinte du SJSR a une chance sur quatre de développer un Parkinson — le risque de base de Parkinson est faible, si bien que même une multiplication par quatre laisse la grande majorité des personnes atteintes du SJSR indemnes.

Ce que montrent les preuves

• BDans une étude cas-témoins portant sur 138 345 cas de maladie de Parkinson et 276 690 témoins appariés, le SJSR était associé à un diagnostic ultérieur de Parkinson (OR ajusté 4,19), y compris lorsque le SJSR avait été diagnostiqué 5 à 10 ans plus tôt (OR 3,73). PMID 36342675

Cette page présente les hypothèses dominantes telles qu'elles se posent aujourd'hui, non un tableau définitif et complet. Quelques questions ouvertes méritent d'être nommées honnêtement :

Aucune de ces incertitudes ne change le point de départ pratique : vérifier le statut martial et passer en revue les médicaments pris restent les premières étapes les mieux étayées et les moins risquées, détaillées pas à pas dans le plan à long terme.

• Pourquoi les preuves d'IRM cérébrale in vivo sur la carence en fer sont si incohérentes — y compris une étude vaste et bien dimensionnée ne trouvant aucun déficit groupé — alors que les preuves du liquide céphalo-rachidien et des autopsies pointent plus systématiquement dans ce sens.
• Ce qui explique l'« héritabilité manquante » : les variants génétiques connus ne rendent compte que de moins de 10 % du risque héréditaire du SJSR.
• Si traiter une cause secondaire spécifique (greffe rénale, correction de l'anémie, arrêt d'un médicament aggravant) résout le SJSR de façon fiable et durable, ou seulement en réduit la sévérité — la plupart de ces données sont observationnelles et ne proviennent pas d'essais contrôlés.