Qué causa el síndrome de piernas inquietas

La teoría de trabajo más sólida es que el síndrome de piernas inquietas proviene de una escasez de hierro en regiones concretas del cerebro que controlan el movimiento — no el hierro que mide un análisis de sangre habitual. Se cree que este déficit local altera la señalización de dopamina, uno de los dos mecanismos centrales detrás de los síntomas del SPI.

Los estudios de líquido cefalorraquídeo y de autopsia respaldan este cuadro: las personas con SPI muestran una firma proteica de bajo hierro en el tejido cerebral que controla el movimiento, incluso cuando su hierro en sangre parece normal. Pero la evidencia no es uniforme — el mayor estudio de resonancia magnética cerebral hasta la fecha, junto con un metanálisis formal de la bibliografía previa de resonancia magnética, no encontró evidencia combinada significativa de un menor hierro cerebral en el SPI. Esta es la salvedad más importante de esta hipótesis, expuesta con honestidad en lugar de pasarse por alto.

Esto también explica por qué un resultado normal de ferritina en sangre no descarta que el hierro cerebral contribuya a los síntomas. Vea el mecanismo completo, del hierro a la dopamina y de ahí a la hiperactivación, en Cómo funciona el SPI.

Qué dice la evidencia

• CLa ferritina en el líquido cefalorraquídeo es más baja y la transferrina más alta en el SPI que en controles equiparados, a pesar de una ferritina en sangre normal — la evidencia bioquímica original de un déficit de hierro específico del cerebro. PMID 10762522
• CLos estudios de autopsia de la sustancia negra, una región cerebral que controla el movimiento, muestran una firma coordinada de proteínas de manejo del hierro compatible con un déficit local de hierro. PMID 15136682
• AEl mayor estudio de resonancia magnética cerebral hasta la fecha (72 pacientes con SPI frente a 72 controles), junto con un metanálisis formal de la bibliografía previa de resonancia magnética, no encontró evidencia combinada significativa de un menor hierro cerebral en el SPI. PMID 35500370
• BEn un ensayo aleatorizado y controlado con placebo, el hierro intravenoso produjo una mejoría de los síntomas significativamente mayor que el placebo, junto con aumentos del hierro cerebral medibles por resonancia magnética en el grupo tratado. PMID 37437492

El síndrome de piernas inquietas tiene un componente genético considerable. Los estudios fundacionales de asociación de genoma completo de 2007 identificaron MEIS1, BTBD9 y MAP2K5/SKOR1 como genes de riesgo, cada uno de los cuales eleva el riesgo en más de un 50%. Un megaanálisis de 2024 con más de 116 000 casos amplió esa lista a 164 loci de riesgo, incluidos genes implicados en la señalización de glutamato.

Uno de estos genes ofrece un vínculo directo con la historia del hierro: cada variante de riesgo de BTBD9 que porta una persona reduce su ferritina sérica media en aproximadamente un 13% — un puente plausible entre el riesgo heredado y la hipótesis del hierro cerebral anterior.

La genética no explica toda la historia. Las variantes genéticas comunes conocidas explican menos del 10% de la heredabilidad total del SPI, pese a que MEIS1 es una de las señales genéticas más fuertes encontradas para cualquier enfermedad común — una parte sustancial del riesgo heredado sigue sin mapear (véase Lo que esto todavía no explica, más abajo).

Qué dice la evidencia

• BEl estudio alemán fundacional de asociación de genoma completo de 2007 identificó MEIS1, BTBD9 y MAP2K5/SKOR1 como loci de riesgo del SPI con significación de genoma completo. PMID 17637780
• AUn megametanálisis de 2024 con 116 647 casos amplió el riesgo genético confirmado a 164 loci, incluidos genes del receptor de glutamato. PMID 38839884
• BCada alelo de riesgo de BTBD9 se asoció con una reducción media del 13% en la ferritina sérica. PMID 17634447
• DLas variantes genéticas comunes conocidas explican menos del 10% de la heredabilidad del SPI — un problema persistente de «heredabilidad perdida». PMID 31551905

El SPI es notablemente más frecuente en personas con enfermedad renal crónica, especialmente en diálisis, donde la prevalencia se sitúa entre el 15 y el 30% frente al 5-10% en la población general.

Tratar la propia enfermedad renal puede resolver el SPI por completo: en una serie de casos, los síntomas del SPI desaparecieron por completo en un plazo de 1 a 21 días tras el trasplante renal en los 11 pacientes estudiados, y los síntomas reaparecían rápidamente cada vez que el riñón trasplantado fallaba más tarde.

Qué dice la evidencia

• DUna revisión sistemática de la bibliografía en población en diálisis encontró una prevalencia del SPI asociado a la enfermedad renal crónica del 15-30%, de dos a tres veces la tasa de la población general. PMID 37008995
• CEn una serie de 11 pacientes, el SPI se resolvió por completo en un plazo de 1 a 21 días tras el trasplante renal y reapareció rápidamente cada vez que el injerto fallaba más tarde. PMID 12360562

El síndrome de piernas inquietas afecta aproximadamente a 1 de cada 5 embarazos, aumentando a lo largo de los trimestres (alrededor del 8% en el primero, el 16% en el segundo, el 22% en el tercero) y cayendo a cerca del 4% poco después del parto.

Para el cuadro completo de por qué el embarazo desencadena o empeora el SPI, qué es seguro probar, y qué dicen las guías sobre el hierro y la medicación en el embarazo, vea El síndrome de piernas inquietas en el embarazo.

Qué dice la evidencia

• AUn metanálisis de 27 estudios (51 717 participantes) encontró una prevalencia combinada del SPI del 21% en el embarazo, en aumento por trimestre y cayendo al 4% en el posparto. PMID 29169861

El daño nervioso en las piernas (neuropatía periférica) es otro desencadenante reconocido. En una cohorte de una consulta especializada, alrededor del 30% de los pacientes con polineuropatía también tenían SPI — con más frecuencia cuando la neuropatía afectaba a fibras nerviosas finas o tenía una causa adquirida de origen inmunitario, en lugar del tipo axonal de fibra gruesa, más frecuente.

Qué dice la evidencia

• CEl SPI se presentó en aproximadamente el 30% de una cohorte general de consulta de polineuropatía, con más frecuencia en la neuropatía de fibra fina o adquirida/disinmune que en la enfermedad axonal de fibra gruesa. PMID 16685701

La anemia ferropénica no relacionada con la enfermedad renal ni el embarazo también conlleva una tasa de SPI llamativamente alta. En un estudio de base clínica, el 41% de las mujeres diagnosticadas de anemia ferropénica también tenían SPI — descrito por los autores del estudio como un aumento de 8 a 10 veces respecto a las estimaciones en la población general.

Esto conecta directamente con la hipótesis del hierro cerebral anterior: corregir el estado del hierro es una de las medidas no farmacológicas mejor respaldadas y más dirigidas mecanísticamente disponibles, y es el paso 1 del plan a largo plazo de este sitio.

Qué dice la evidencia

• CEl 41,1% de las mujeres con anemia ferropénica no relacionada con la enfermedad renal ni el embarazo también cumplían los criterios de SPI, un aumento de 8 a 10 veces respecto a las estimaciones en la población general. PMID 29638100

Algunos medicamentos recetados por motivos totalmente distintos pueden desencadenar síntomas nuevos de SPI o empeorar los ya existentes. Revisar todo el botiquín — no solo el propio tratamiento del SPI — es a menudo la medida de mayor beneficio y menor riesgo disponible, y no siempre se pregunta por ella.

La señal más clara corresponde a dos fármacos con actividad de tipo antihistamínico: la mirtazapina (un antidepresivo) y la quetiapina (un antipsicótico). Juntos explican la gran mayoría de los casos de SPI inducido por fármacos identificados en un amplio programa de farmacovigilancia, y la mirtazapina por sí sola provocó o empeoró el SPI en más de una cuarta parte de los nuevos tratamientos en un estudio prospectivo — frente a ninguno con reboxetina, un antidepresivo químicamente distinto.

No todos los antidepresivos conllevan el mismo riesgo. En un análisis de farmacovigilancia muy amplio, los ISRS en concreto fueron la única clase de antidepresivos que no se vinculó de forma significativa al SPI — un matiz genuino que conviene conocer antes de asumir que todos los antidepresivos son un problema.

La metoclopramida, un fármaco contra las náuseas que bloquea la dopamina, y los fármacos que suprimen el ácido (inhibidores de la bomba de protones y antagonistas H2), están ambos asociados de forma independiente al SPI.

Se asume ampliamente que los antihistamínicos sedantes de primera generación (como la difenhidramina) agravan el SPI por un mecanismo similar, pero ningún estudio controlado o de cohorte específico lo confirma en esta base de evidencia. Es una pregunta plausible que merece la pena plantear a quien receta, no un hecho establecido.

La tabla completa de fármacos agravantes — incluida la melatonina, y qué preguntar exactamente a quien receta sobre cada uno — está en Por qué falla la medicación, ya que las mismas clases de fármacos también están vinculadas al aumento por agonistas dopaminérgicos.

• Mayor riesgo: la mirtazapina y la quetiapina.
• Más matizado: los ISRS en concreto no se vincularon de forma significativa al SPI en un amplio análisis.
• También implicados: la metoclopramida, los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas H2.
• Sospechado pero no confirmado: los antihistamínicos sedantes de primera generación.

Qué dice la evidencia

• BLa mirtazapina provocó o empeoró el SPI en el 28% de los nuevos tratamientos, frente al 0% con reboxetina, en una cohorte prospectiva multicéntrica. PMID 18468624
• BEn un programa de farmacovigilancia con 340 099 pacientes, la mirtazapina y la quetiapina juntas explicaron más del 80% de todos los casos de SPI inducido por fármacos. PMID 42251748
• CEn un análisis de farmacovigilancia de más de 14 millones de notificaciones, los ISRS en concreto fueron la única clase de antidepresivos que no se vinculó de forma significativa al SPI. PMID 32546134
• CEl SPI fue significativamente más frecuente entre los pacientes con esclerosis sistémica que tomaban metoclopramida que entre quienes no la tomaban. PMID 23456369
• BLos inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del receptor H2 se asociaron al SPI en dos cohortes nacionales de donantes de sangre, con independencia de las reservas de hierro medidas. PMID 33119070

El SPI y la enfermedad de Parkinson son afecciones relacionadas pero distintas — tener SPI no significa que alguien vaya a desarrollar Parkinson. La mayoría de las personas con SPI nunca desarrollan la enfermedad de Parkinson.

Dicho esto, la asociación es real y medible a nivel poblacional. En un estudio de casos y controles alemán muy amplio, con más de 138 000 casos de Parkinson, un diagnóstico previo de SPI se asoció con una probabilidad aproximadamente cuatro veces mayor de un diagnóstico posterior de Parkinson — y la asociación se mantuvo fuerte incluso cuando el SPI se había diagnosticado entre 5 y 10 años antes, lo que sugiere que el SPI puede ser una señal temprana y no solo algo que aparece después de que se desarrolle el Parkinson.

Una razón de probabilidades como esta describe un patrón a nivel poblacional, no un pronóstico individual. No significa que una persona con SPI tenga una probabilidad de 4 entre 1 de desarrollar Parkinson — el riesgo basal de Parkinson es bajo, así que incluso un aumento de cuatro veces deja a la gran mayoría de las personas con SPI sin verse afectadas.

Qué dice la evidencia

• BEn un estudio de casos y controles con 138 345 casos de enfermedad de Parkinson y 276 690 controles equiparados, el SPI se asoció con un diagnóstico posterior de Parkinson (OR ajustada 4,19), incluso cuando el SPI se había diagnosticado entre 5 y 10 años antes (OR 3,73). PMID 36342675

Esta página expone las hipótesis principales tal como están hoy, no un cuadro cerrado y completo. Merece la pena nombrar con honestidad algunas preguntas abiertas:

Ninguna de estas incertidumbres cambia el punto de partida práctico: comprobar el estado del hierro y revisar el botiquín siguen siendo los primeros pasos mejor respaldados y de menor riesgo, expuestos paso a paso en el plan a largo plazo.

• Por qué la evidencia de resonancia magnética cerebral in vivo sobre el déficit de hierro es tan inconsistente — incluido un estudio grande y con potencia estadística suficiente que no encontró un déficit combinado — cuando la evidencia de líquido cefalorraquídeo y de autopsia apunta hacia él de forma más consistente.
• Qué explica la «heredabilidad perdida»: las variantes genéticas conocidas explican menos del 10% del riesgo heredado del SPI.
• Si tratar una causa secundaria concreta (trasplante renal, corregir la anemia, retirar un fármaco agravante) resuelve el SPI de forma fiable y duradera, o solo reduce su gravedad — la mayor parte de esta evidencia es observacional, no procede de ensayos controlados.