Cómo funciona el síndrome de piernas inquietas

Todo empieza con el hierro — pero no el hierro de su analítica de sangre. La explicación mejor respaldada es que las regiones cerebrales que controlan el movimiento no retienen el hierro como deberían. Es posible no tener anemia en absoluto y aun así presentar un déficit justo donde importa. El hierro es el cofactor que el cerebro necesita para fabricar dopamina, así que una carencia local altera silenciosamente el comportamiento de la señalización dopaminérgica.

Los genes que transmiten el riesgo de SPI en las familias — MEIS1, BTBD9, PTPRD — son genes implicados en el manejo del hierro y el desarrollo neuronal, lo que explica en parte por qué el SPI es hereditario y por qué la tendencia no desaparece tras un ciclo de pastillas de hierro. El trabajo de síntesis de la base de conocimiento apunta a un cuello de botella en el transporte, más que a una simple carencia de suministro: la captación de hierro a través de la barrera hematoencefálica parece alterada a nivel del propio receptor, de modo que el cerebro puede seguir teniendo un déficit aunque una analítica de sangre periférica parezca normal.

Nota de honestidad: esto es el modelo de trabajo del campo, no un hecho asentado. El mayor estudio de RM hasta la fecha, combinado con todo lo publicado antes, no halló evidencia global de un menor hierro cerebral en el SPI — con indicios de sesgo de publicación en la literatura más antigua. La evidencia del líquido cefalorraquídeo y de autopsias sigue respaldando el déficit de hierro cerebral; lo que está en discusión es la imagen in vivo. Hipótesis sólida, medición controvertida.

Qué dice la evidencia

• CLa ferritina en el líquido cefalorraquídeo está reducida y la transferrina elevada en el SPI idiopático, pese a una ferritina y transferrina séricas normales — la evidencia bioquímica original del déficit de hierro específico del cerebro. PMID 10762522
• CLos estudios de autopsia de la sustancia negra muestran un defecto coordinado en el manejo del hierro: menor ferritina, DMT1, ferroportina y receptor de transferrina en las mismas células que fabrican dopamina. PMID 15136682
• BUn ensayo aleatorizado y controlado con placebo de hierro intravenoso (carboximaltosa férrica) produjo una mejoría de los síntomas significativamente mayor a las 6 semanas, junto con aumentos del hierro cerebral medibles por RM. PMID 37437492
• DLa guía clínica 2024/2025 de la AASM recomienda comprobar la ferritina y la saturación de transferrina en toda persona con SPI clínicamente significativo, con una recomendación firme de hierro intravenoso por debajo de su umbral. PMID 39324694
• AEn discusión: el mayor estudio de RM hasta la fecha, junto con un metanálisis formal de todo lo anterior, no halló evidencia conjunta de un menor hierro cerebral en el SPI, y señaló un probable sesgo de publicación en la literatura anterior. PMID 35500370

A continuación, la dopamina pierde su ritmo — no es simplemente que esté “baja”. El SPI no es un déficit de dopamina como el Parkinson; eso es precisamente lo que a los pacientes se les suele decir, erróneamente. Se parece más a un sistema que funciona demasiado acelerado durante el día y se colapsa por la noche: se fabrica y libera más dopamina, y en respuesta el lado receptor reduce sus propios receptores.

El tejido de autopsia muestra esta paradoja de forma directa — un aumento de la tirosina hidroxilasa (la enzima dependiente del hierro que fabrica dopamina) junto con una menor densidad de receptores D2, y la pérdida de receptores se corresponde con la gravedad de los síntomas. La dopamina cae por la noche en todo el mundo, pero en un sistema cuyos receptores ya están reducidos, esa caída habitual golpea mucho más fuerte — por lo que los síntomas obedecen al reloj y no simplemente al cansancio acumulado.

Esto también explica por qué los fármacos dopaminérgicos funcionan, al principio, de forma tan convincente — y por qué se trata de un hecho de doble filo. La levodopa y los agonistas D2/D3 producen reducciones grandes y repetidamente replicadas de los síntomas y de los movimientos de las piernas; es la evidencia más sólida de que el sistema dopaminérgico está implicado de forma central. Pero mantener ese sistema artificialmente al máximo durante años, sin corregir el déficit de hierro subyacente, forma parte del escenario que permite que se instale el aumento — el tema de la siguiente página.

Qué dice la evidencia

• AUna revisión sistemática Cochrane de 9 ensayos aleatorizados (n=521) halló que la levodopa reduce de forma significativa los síntomas del SPI y los movimientos periódicos de las extremidades. PMID 21328278
• BUn ensayo controlado con placebo con 344 pacientes halló que el pramipexol redujo las puntuaciones de gravedad del SPI en todas las dosis probadas. PMID 16931507
• CEl tejido de autopsia muestra un aumento de la tirosina hidroxilasa junto con una menor densidad de receptores D2 en la sustancia negra y el putamen, en correlación con la gravedad de la enfermedad. PMID 19467991
• CUna amplia cohorte comunitaria halló que el aumento por agonistas dopaminérgicos se acumula con el tiempo — en torno a un 8% anual durante al menos 8 años. PMID 21493132

Y todo el sistema está sobreactivado y con poco freno. La adenosina — la propia señal de “frenar” del cerebro, la que bloquea la cafeína — parece actuar débilmente en sus receptores A1 en el SPI, dejando sin oposición al glutamato, el acelerador. Esa es la mitad de la hiperactivación del SPI: la razón por la que su mente está completamente despierta a las 23:00, igual que sus piernas.

Esto se manifiesta como una hiperexcitabilidad cortical medible, no solo como una sensación subjetiva: una revisión sistemática que agrupó 21 estudios (319 pacientes con SPI, 278 controles) halló que el tono inhibitorio reducido en la corteza motora es el hallazgo más consistente de toda la literatura de electrofisiología del SPI — y es específicamente peor por la noche, no durante el día.

El reloj lo impulsa, no solo el cansancio acumulado. Los estudios controlados que mantienen constantes la posición corporal y el estado de sueño durante 24 horas completas siguen hallando un efecto circadiano independiente sobre los síntomas — peor entre la medianoche y la 1 de la madrugada, mejor entre las 9 y las 11 de la mañana. El aumento nocturno de la melatonina endógena es el marcador que mejor predice el empeoramiento que se avecina, con unas dos horas de antelación — una de las razones por las que tomar melatonina adicional como ayuda para dormir se señala específicamente como la herramienta equivocada en esta afección.

Qué dice la evidencia

• AUna revisión sistemática de 21 estudios de EMT halló que la reducción de la inhibición intracortical de intervalo corto es la anomalía electrofisiológica más reproducible en el SPI. PMID 39626363
• BUn ensayo cruzado controlado con placebo de dipiridamol (que eleva la adenosina extracelular) mejoró de forma significativa los síntomas y las medidas objetivas de activación y sueño. PMID 34137476
• CUn estudio de rutina constante de 28 horas (postura, luz y alimentación mantenidas constantes) halló que el aumento de la melatonina endógena es el único marcador que precede de forma fiable al empeoramiento de los síntomas del SPI, unas dos horas antes. PMID 14991815
• BEn un estudio cruzado controlado, dentro de los mismos sujetos, con ocho personas, 3 mg de melatonina tomados por la noche empeoraron de forma significativa los movimientos de las piernas medidos objetivamente frente al valor basal y frente a la luz brillante. PMID 20226733

Junte los tres factores — el hierro, la dopamina desincronizada, la activación sin freno — y los propios circuitos reflejos de la médula espinal se vuelven hiperexcitables. Es ahí donde realmente se generan los movimientos de las piernas y la necesidad irresistible de moverse, bajo un control inhibitorio descendente procedente del cerebro que se ha debilitado.

El movimiento alivia la necesidad, brevemente, porque devuelve información sensorial a esos mismos circuitos — no porque se haya corregido nada. Cada movimiento periódico de las extremidades durante el sueño (MPES) es también un pequeño evento autonómico: un breve aumento de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, mayor en el SPI que en quienes duermen sin la afección, lo que es una de las razones por las que la carga de movimientos se sigue como algo más que una cuestión de comodidad.

El aporte de oxígeno específico de la pierna también disminuye durante los periodos prolongados de inmovilidad, en correspondencia con la gravedad de los síntomas, y se revierte parcialmente con el tratamiento dopaminérgico — una capa periférica que se suma a la historia central, y una de las razones por las que las medidas nocturnas del plan advierten contra los periodos prolongados sin moverse, independientemente de lo demás que se esté haciendo.

Qué dice la evidencia

• BEl reflejo espinal de flexión-retirada es hiperexcitable y dependiente del estado (peor durante el sueño) en el SPI/MPES, un hallazgo replicado en el SPI secundario de origen urémico. PMID 10762502
• BCada evento individual de MPES desencadena un aumento medible de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, significativamente mayor en pacientes con SPI que en controles sanos. PMID 23643655
• AUn metanálisis de 6 estudios halló que las personas con MPES presentan tasas significativamente más altas de enfermedad coronaria y enfermedad cardiovascular en general. PMID 29952124
• BLa hipoxia periférica específica de la pierna se produce durante la inmovilidad forzada en el SPI, aumenta con la gravedad de los síntomas y se revierte parcialmente con pramipexol. PMID 24789861